Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进肺动脉高压，肺中性炎症中 ALK1 上调

肠胃动脉高压（PH）是一种复杂的心肠胃哮喘，其不同之处是肠胃血管壁涡流和肠胃动脉压力降低。 尽管最近在诊断和治疗方面取得了进展，但 PH 基本上是一种导致的哮喘，最终会导致具备高比率的右心衰竭。PH 的解剖不同之处是小肠胃动脉的在结构上重塑，这与内膜内层、肌肉化时和丛状肿瘤的过渡到有关。 骨髓 (BM) 衍生的祖细胞会以及血管壁远处炎关节炎浸润更容易肠胃动脉重塑的过程。骨髓骨髓特质 (MPN)病关节炎的 PH 暴发率高于一般人群，并且在 MPN 病关节炎中会掩蔽到因心血管壁哮喘导致的高比率。根据 WHO 临床分类，PH 分为五个类。 基于上述掩蔽，MPN 涉及 PH 被归类为 WHO 第V 组（较少研究工作），这是一个重要的接面组，包含不确实的多因素前提。 MPN 包括真特质红细胞会剧增关节炎 (PV)、恶特质肿瘤血小板剧增关节炎 (ET) 和恶特质肿瘤骨髓溃疡时 (MF)，其不同之处是成熟阶段骨髓细胞会的慢特质增殖，而骨髓增殖基因暗示是由 JAK2、CALR 和 MPL 的线粒体会特异特质飞轮的。在 MPN 中会，JAK2V617F 是 JAK2 中会的一种酪氨酸线粒体会特异特质，是最常掩蔽到的飞轮特异特质； 它已在超过 95% 的 PV 病关节炎以及 50-60% 的 ET 和恶特质肿瘤 MF 病关节炎中会掩蔽到。 JAK2V617F 导致 JAK-STAT 通道的细胞会因子非依赖特质酪氨酸，导致成熟阶段滋养细胞会增殖。 MPN 病关节炎常展现成静脉和动脉血管壁并发关节炎。特别是，与具备其他飞轮特异特质的病关节炎相比起，具备 JAK2V617F 的 MPN 病关节炎实示成更高的血管壁并发关节炎暴发率。然而，乔纳森特质胚胎发育与 PH 中会 JAK2V617F 的前提涉及特质未曾洞察。 研究工作的设计思路： 为了了解 JAK-STAT 通道在 PH 持续发展中会的进行，将年长野生型 (WT) C57BL/6 J 激素掩盖于慢特质肺部 (10% O2)，全肠胃匀浆而非分离细胞会上的 STAT3 一氧化氮时水平实着降低，表明 JAK-STAT 酪氨酸可能在慢特质肺部诱发的 PH 中会起着解剖生理作用。为了洞察 JAK2V617F 暗示对 PH 发病前提的制约，该研究工作可用了 Jak2V617F21 在掩盖于常氧或慢特质肺部后转特质状暗示 Jak2V617F21 的雌特质激素。在常氧掩盖后，与 WT 同窝仔鼠相比起，JAK2V617F 激素的红血球和血小板计数实着更高，表明 JAK2V617F 激素的 MF 十分相似基因暗示。JAK2V617F 激素展现成肠胃血管壁分析方法，有如着慢特质肺部后肠胃血管壁远处中会特质红细胞会浸润降低。该研究工作每一次研究工作了造脑组织会乔纳森，检测是不是通过 BM 超级任天堂（BMT）促使了 PH 的持续发展。将来自 JAK2V617F 激素或解读 WT 激素的NADPH BM 细胞会服用到经致命性辐射的复合物 WT 激素中会，以便复合物激素具备 WT 肠胃。值得注意的是，与其他组相比起，响应慢特质肺部的 JAK2V617F-BMT 激素肠胃中会的弹特质蛋白酶活特质、中会特质红细胞会涉及趋化时因子和趋化时因子复合物以及细胞会因子实着升高。为了在肠胃动脉重塑中会对收纳 JAK2V617F 的 BM 衍生造脑组织会进行可视化时和大幅度比如说，该研究工作通过将 JAK2V617F 激素与 CAG-EGFP 激素杂交产生了双转特质状激素（JAK2V617F/CAG-EGFP 激素）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素或解读 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞会超级任天堂到经致死照射的 WT 激素中会。在 BMT 掩盖于慢特质肺部 3 都于，免疫染色实示 GFP+ 细胞会在超级任天堂了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞会的 BMT 复合物的肠胃动脉区域中会大量积累。 每一次可用有所不同数量的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞会和无法 GFP BM 细胞会的 WT 的混合物进行了竞争特质超级任天堂。在解读非竞争特质组中会，流式细胞会心法实示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 偃师相比起，体液中会 CD45+ 细胞会内 GFP+ 细胞会评估的嵌合现象在 8 偃师实着升高。 每一次研究工作从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 激素的肠胃和体液中会分离成细胞会部份，在 BMT 后 8 周具备 1-19% 的嵌合现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 激素 Ly6G+ 中会特质红细胞会中会 GFP+ 细胞会的总和在肠胃中会实着高于体液中会，而 WT-GFP-BMT 激素在肠胃和体液中会的总和无法歧异。为了洞察收纳 JAK2V617F 的 BM 衍生的中会特质红细胞会如何与 PH 持续发展有关联特质的潜在前提，通过 RNA 测序在来自 BM、外周血 (PB) 和肠胃的分选 Ly6G+ 细胞会中会对中会特质红细胞会的几个变异时期中进行了特质状暗示谱研究工作JAK2V617F 激素与 WT 激素的比起。特质状集富集研究工作实示，与 WT 激素相比起，JAK2V617F 激素中会特质红细胞会变异时的每个期中的经典 IL6-JAK-STAT3 通道以外回落。 为了研究工作 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控前提，研究工作了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞会系。与 JAK2+/+ 细胞会相比起，JAK2V617F/+ 细胞会中会 STAT3 的一氧化氮时水平实着升高。该研究工作研究工作了 ALK1 的抑制是不是可以改善 JAK2V617F 激素中会慢特质肺部诱发的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化时学类固醇，大大降低了慢特质肺部掩盖的 JAK2V617F 肠胃以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞会中会 Smad1/5/8 的一氧化氮时水平。为了洞察 PH 中会 JAK2V617F 乔纳森胚胎发育的临床涉及特质，该研究工作前瞻特质地招募了 PH 病关节炎，并通过等位特质状基因暗示定量分析 PCR 研究工作体检了 70 名 PH 病关节炎中会 JAK2V617F 乔纳森胚胎发育的成生率 。引人注目的是，我们找到 7.1% 的 PH 病关节炎（n = 5）在外周红血球中会实示 JAK2V617F 线粒体会特异特质，实着高于年龄和特质别给定的解读受试者。这些数据库表明，无论脑组织会计数或 PH 导致程度如何，JAK2V617F 的乔纳森胚胎发育与该特异特质体收纳者中会 PH 的暴发和持续发展有关。 文章成处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.