基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠促肠胃素（Incretin）是一类在食若无营养若无质兴奋下，由十二指肠内最初陈代谢肝细胞小分子最初陈代谢的雌激素，可通过有利于β肝细胞的肠胃岛素最初陈代谢、抑止α肝细胞不适当的肠胃升糖素最初陈代谢、延缓胃排空及抑止食欲等多个种系统参加机体食欲稳态调节。

在过去的十年里，基于肠促肠胃素的外科手术口服，仅限于肠胃高食欲素样抑有效成分 1（GLP-1）诱导GABA和二抑有效成分基抑有效成分酶（DPP-4）抑有效成分，增加了对 2 型式肝炎的整体管理。今日的外科手术选择仅限于长效 GLP-1 诱导GABA、GLP-1 N-和为基础肠胃岛素以固定比例Pop的混有效成分以及皮下复制的可长时间输注 GLP-1 诱导GABA的微型式阻绝泵。

越来越进一步，口服或诱发 GLP-1 N-有显然已是现实。此外，口服促 GLP-1 最初陈代谢剂如通过 G 抑有效成分酪氨酸诱导、核法尼醇 X 诱导（FXR）以及 G 抑有效成分酪氨酸胆汁酸酪氨酸诱导（TGR5）今日仍在深入研究过渡阶段。

GLP-1 与其它呼吸道雌激素如 YY 抑有效成分、肠胃高食欲素、胃泌素、依赖性促肠胃岛素（GIP）、肠促肠胃酶抑有效成分、肠胃泌素，肾脏活性肠抑有效成分（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶酪氨酸抑有效成分（PACAP）的转化显然减更高 GLP-1 减更高食欲和腰围的现象。基于肠促肠胃素外科手术在其它各个领域的运用也受到越来越多的关注，如 1 型式肝炎、糖代谢诱发、厌食症、多囊卵巢病症、非酒精性三酸甘油酯性胃溃疡（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯皮肤病（NASH）、甚至神经元凋亡病变等方面。

因此，在越来越进一步几年基于肠促肠胃素的外科手术显然相当集中于 2 型式肝炎。这一段话是 Diabetologia 刊若无「越来越进一步 50 年」活动评论系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊若无创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促肠胃素外科手术的「前世和无悔」

基于肠促肠胃素外科手术的持续发展是降糖最初口服为基础深入研究非常成功且具有指标性的例子。在人体内深入研究中会推断显现出，口服和肌肉注射后肠胃岛素最初陈代谢的减更高量各有不同，随后推断显现出这一现象的原因是肠促肠胃素 GIP 和 GLP-1 的起到作用。深入研究者小分子和小分子了这些抑有效成分雌激素并通过肌肉注射至 2 型式肝炎病患者，由此推断显现出了 GLP-1 的降糖活性。不久，DPP-4 抑有效成分被确指显现出增加不可逆 GLP-1 的有效种系统。

今天，有各有不同多种类型式的 DPP-4 抑有效成分可以使用，尽管其在结构上和药若无代动力学难免差异，但这些中间体的药若无效学特性和诊断大体上相似。各种 GLP-1 N-已运用于各有不同的延长模式（如对等、三酸甘油酯酸侧链、共价酪氨酸催化反应以及小分子基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要依靠餐后食欲）和长效（24 小时具备活性、主要依靠空腹食欲及减少餐后食欲周期性）两种有效成分。各有不同 GLP-1 N-和 DPP-4 抑有效成分的特性使得基于肠促肠胃岛素的外科手术越来越为全方位。

基于肠促肠胃素外科手术的大环境：今日尽可能看见的

GLP-1 诱导GABA各个领域最近的持续发展主要比较大会在长效有效成分（即每周或越来越长整整注射一次）和越来越加便捷的给药若无系统对及注射笔设备。今日，各种一周一次 GLP-1 诱导GABA不太显然被导入或正处于诊断试验中过渡阶段。鉴于其外科手术门窗狭窄，定义为降糖效果和呼吸道道阿司匹林彼此之间的平衡，相比较原先的中间体，越来越进一步的长效 GLP-1 诱导GABA大幅度增加治果而阿司匹林减少似乎不太显然。

其它仅限于皮下复制的微型式阻绝泵，尽可能月份 6 个月或越来越长整整释放艾塞那抑有效成分。另外，有些国家有 GLP-1 N-和为基础肠胃岛素以固定比例混的Pop剂。这种混有效成分与个别中间体相比较优势在于整体上能越来越好地依靠糖化血红抑有效成分（HbA1c）且较 GLP-1 诱导GABA单药若无外科手术白痴阿司匹林消失率越来越更高。

与开发长效中间体/有效成分的持续方向发展相对应，进一步聚焦其外科手术创造力甚至短效 GLP-1 N-对于依靠餐后食欲也将已是热点。越来越进一步中间体的半衰期较短效有效成分越来越短仅 1 ~2 h，这些中间体显然作为长效 GLP-1 诱导GABA或N-对为基础肠胃岛素外科手术的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是白痴和呕吐的消失率越来越高。今日，一周一次的口服 DPP-4 抑有效成分也悄悄深入研究中会。

基于肠促肠胃素外科手术的大环境：今日还不曾看见的

给药若无的最初种系统

肌肉注射 GLP-1 尽可能完全使食欲恢复正常，且 GLP-1 N-具有较强的降食欲现象，但皮射仍不能使许多病患者食欲恢复正常。经过DPP-4 抑有效成分外科手术，HbA1c

其它给药若无分析方法仅限于：诱发有效成分，但脾中会 GLP-1 的局部增殖现象显然限制这种分析方法；口腔或直肠给药若无，过去不太显然难免聚焦，但不太显然在诊断实践中会运用；GLP-1 直接转入人体内循环系统对（如腹腔或肌肉注射）的给药亚种系统在越来越进一步显然需进一步聚焦。

提高不可逆 GLP-1 最初陈代谢是越来越进一步值得聚焦的方式而。今日针对十二指肠 L 肝细胞 G 抑有效成分酪氨酸诱导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而理论上尽可能依靠食欲，但依靠食欲有效的中间体相容性差。其它选择仅限于营养预超载，主要是抑有效成分质成分。事实上，肥胖症手术后不可逆 GLP-1 浓度减更高了分之一 5 – 10 倍，这强烈支持兴奋不可逆 GLP-1 最初陈代谢的理论依据，但是今日还不曾推断显现出全然的兴奋 L 肝细胞最初陈代谢 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在越来越进一步 50 年，基因组学显然达致一个广为的诊断运用更高水平。通过基因组学技术，肠胃高食欲素原通过基因组学技术（如利用腺病毒）转移到其它多种类型式的肝细胞显然会导致不可逆 GLP-1 最初陈代谢增多。

GIP 诱导GABA和拮抗剂

由于其尽可能提高餐后兴奋肠胃岛素最初陈代谢的病理起到作用，GIP 已被指显现出作为一个潜在的降糖口服。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式肝炎病患者中会促肠胃岛素最初陈代谢起到作用相当突显现出，甚至有华盛顿邮报 GIP 尽可能减更高肠胃高食欲素更高水平。在高食欲动若无模型式中会，化学修饰的 GIP N-具有一定的降食欲现象，但并不能在 2 型式肝炎病患者中会进行检验。

同时，在食草动若无模型式中会，GIP 拮抗剂尽可能增加肠胃岛特质阻止厌食症持续发展，但或多或少地，这类化若无也尚不曾在肝炎或厌食症病患者中会进行检验。鉴于 GIP 在有利于肠胃岛素最初陈代谢和三酸甘油酯沉积方面不存在以外显然的现象，我们不能信服 GIP 诱导GABA或拮抗剂能起到外科手术起到作用。

双/复合若无

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑有效成分类学雌激素也有降糖起到作用。在动若无模型式中会，酪氨酸肠胃高食欲素诱导尽可能增加厌食症和肠胃岛素抵抗。虽然 GIP 和肠胃高食欲素在 2 型式肝炎和厌食症病患者中会的诊断外科手术中会似乎并不能展示显现出显现出足够的事实，但在没多久的将来这些雌激素与 GLP-1 联用显然已是一种最初的外科手术方式而。通过显现显现出混抑有效成分，各种诱导可以复合若无酪氨酸或阻断。如胃泌酸调节素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸肠胃高食欲素诱导。混抑有效成分的小分子使口服对各有不同诱导的张力最小化。

三重GABA可起到作可用 GLP-1、GIP 和肠胃高食欲素诱导。理论上来说，联合抑有效成分的起到作用应该不错，然而，由于个体雌激素起到作用的复杂性以及每种抑有效成分阿司匹林的转换，调整混抑有效成分在结构上使腰围和食欲依靠达致最佳效果仍具有一定的再一。另外的一个再一是诊断前深入研究向诊断深入研究的交替，由于不存在亚种的差异，在人体内中会需调整与各有不同诱导张力彼此之间的平衡以达致最佳效果。

来自十二指肠的其它口服外科手术机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确指显现出不可忽视的具有肠促肠胃素起到作用的雌激素，其它十二指肠来源的若无质也参加了糖和动能稳态调节，从而已是越来越进一步的外科手术机理。如来源于 L 肝细胞的雌激素抑有效成分 YY（PYY）具有较强的抑止食欲的现象，显然为外科手术厌食症和 2 型式肝炎提供另外的种系统。显然，由胃ε肝细胞最初陈代谢的血清素，尽可能有利于食人。

因此，拮抗血清素的起到作用显然已是减更高腰围的有效方式而。其他呼吸道雌激素，如胃泌素、肠胃泌素、大肠收缩素、肾脏活性肠抑有效成分以及肾上腺腺苷酸环化酶酪氨酸抑有效成分在病理浓度下可以兴奋肠胃岛素最初陈代谢。因此，理论上这些雌激素可以可用 2 型式肝炎的外科手术。

最近有深入研究声称，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减更高和食欲增加有关，显然是通过特异性十二指肠内最初陈代谢 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 起到起到作用。因此，这些诱导也显然已是通过减更高 GLP-1 的最初陈代谢达致外科手术目的的潜在机理。之后，越来越多的事实声称十二指肠酵母的改变尽可能影响肠胃岛特质和代谢。因此，调节十二指肠细菌的组合而成也显然已是越来越进一步 2 型式肝炎的外科手术方式而。

从肥胖症手术外科手术知识中会推断显现出的口服外科手术方式而

有大量 2 型式肝炎病患者通过外科手术使肝炎缓解，因此，有外科医生提显现出外科手术可以作为 2 型式肝炎病患者甚至一些病态厌食症病患者的有利的外科手术方式而。但尽量避免介入外科手术屯手术期的死亡率风险、吸收不当及其它心肌梗死，我们相当指显现出在越来越进一步 50 年肥胖症手术将独自持续发展已是一种广为运用外科手术大分析方法。然而，今日的肥胖症手术尽可能指导此后的深入研究，即解码术后人体内的的雌激素改变可能会的口服外科手术方式而。

到今日为止，深入研究重点在于肠促肠胃素 GIP 和 GLP-1。聚焦肥胖症手术后肝炎缓解的机制显然有利于确定其它潜在的保守外科手术方式而的因素。这些机制仅限于呼吸道雌激素最初陈代谢的改变、呼吸道道吸收和胆汁酸最初陈代谢以及十二指肠酵母的改变。此外，十二指肠最初陈代谢的肝诱导，如成纤维肝细胞生长因子 19 和 21，显然特异性肥胖症手术后食欲的增加。使用生理学分析方法找到手术导致其它因子的改变显然会进一步帮助增加食欲和腰围。

基于肠促肠胃素外科手术的安全缺陷

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 诱导GABA）的长时间相容性，引发肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、大肠炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在风险已是华盛顿邮报。然而，在这方面数据之后仍表明显现出良好的风险收益比。

基于肠促肠胃素外科手术的越来越进一步用药若无

今日，基于肠促肠胃素的外科手术主要集中于 2 型式肝炎，但各种深入研究不太显然表明显现出这些口服在其它用药若无方面有越来越为广阔的大环境。基于肠促肠胃素外科手术越来越进一步的一个确切用药若无为糖耐量受损（IGT）或空腹食欲受损（IFG）。已是华盛顿邮报对于厌食症和糖代谢受损的年轻人，GLP-1 诱导GABA尽可能预防肝炎的引发，外科手术整整至少短整整 1 或 2 年。

同时，也有零星试验中提示 DPP-4 抑有效成分对糖代谢紊乱的个体有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并不能公指显现出真正的疾病，因而也不能除此以外的口服外科手术指征，这也是这类年轻人口服外科手术的主要妨碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的定义难免直觉，这种较绝对的分类学分析方法在越来越进一步需反思。

怀孕期肝炎病症的妇女、多囊卵巢病症妇女、其它 2 型式肝炎的高危年轻人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促肠胃素外科手术中会获益。

今日，厌食症的引发和盛行不太显然达致了盛行病的程度。GLP-1 诱导GABA最近在以外国家被批准可用外科手术厌食症，此后也有越来越多这方面的运用。GLP-1 诱导GABA原先的静脉注射和有效成分式能否减更高腰围将证明其为厌食症的终身外科手术分析方法。这种外科手术的潜在更进一步（长时间腰围减更高、阻止肝炎和肝炎心肌梗死仅限于冠心病流血事件）需在大型式诊断实验中会进一步验证。但疾病以前的年轻人展示显现出显现出的更进一步显然相当在晚期该组织重击不太显然持续发展到不可逆转时消失。

最近的一些深入研究声称，可以作为 1 型式肝炎病患者肠胃岛素外科手术的辅助外科手术增加病患者食欲依靠。这种联合外科手术在越来越进一步 50 年应该尽可能独自使用还将远大于在其它方面应该难免改进，如免疫外科手术或闭环肠胃岛素给药若无系统对。

基于肠促肠胃素外科手术的各种冠心病结局的深入研究今日悄悄进行。如果这些深入研究结果表明有冠心病方面的获益，即使食欲不能突显现出差异，基于肠促肠胃素的口服显然在冠心病外科手术中会运用广为。然而，到今日为止已完成的冠心病结局试验中不曾表明显现出 DPP-4 抑有效成分有突显现出的肺部受保护起到作用，以外原因显然是深入研究设计、病人选择和试验中短整整整整的局限性。长时间外科手术或 GLP-1 N-应该也展示显现出如此今日还尚不明确。

之后，神经元凋亡病变越来越进一步显然已是基于肠促肠胃素外科手术的一个用药若无。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他神经元凋亡疾病的动若无模型式中会该组织学和功能给与增加。最近，也有华盛顿邮报失智症病病患者的遗忘和运动障碍也难免增加，从而提示基于肠促肠胃素疗法在这一各个领域的外科手术创造力。

如何大大增加肠促肠胃素各个领域今后的深入研究？

自 GLP-1 首次确指显现出肠胃岛素促泌剂已过去 30 年。许多病理学的认识和外科手术分析方法来自于一些为基础深入研究。然而，有关 GLP-1 广为的生若无学现象中会许多最初缺陷将在越来越进一步给与疑问。越来越进一步 50 年，我们希望看见越来越多基于 GLP-1 及具体抑有效成分特性的外科手术分析方法，随着用药若无的范屯扩大而早已仅限于降糖外科手术，根据病患者的需选择最佳的外科手术分析方法。过去不太显然消失了许多令人惊叹的结果，越来越进一步一些意料之外的推断显现出显然越来越加有利于该各个领域的进一步持续发展。

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主编： 杨茜